复旦大学陈剑峰团队《Cell》发现靶向外周5-HT2AR增强结直肠癌抗肿瘤免疫

文章作者：沪科小编 发布时间：2026-09-11 15:28

 结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗方面表现突出。然而，85%以上的CRC病人为微卫星稳定型（Microsatellite stable, MSS）冷肿瘤，对免疫检查点抑制剂响应极差，成为临床治疗的主要瓶颈。此外，越来越多的临床研究发现，癌症患者患抑郁症和焦虑症的比例在逐年上升。抑郁症和焦虑症进一步加重肿瘤患者的负担，且与患者预后呈负相关。因此，越来越多的临床研究开始关注肿瘤患者的心理治疗。已有研究表明，致幻剂疗法能够有效缓解晚期癌症患者的焦虑，改善患者预后。然而致幻剂本身是否具备直接抗肿瘤活性，一直是生命科学领域悬而未决的关键科学问题。
       2026年9月3日，复旦大学基础医学院陈剑峰团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、上海科技大学、上海长海医院等单位在《Cell》发表题为“Targeting Peripheral 5‑HT_2AR Enhances Antitumor Immunity in Colorectal Cancer”（靶向外周5-HT_2AR增强结直肠癌抗肿瘤免疫）的研究论文。本研究首次发现，肠道神经胶质细胞（Enteric glial cells, EGC）上的血清素2A受体（5-HT_2AR）是激活抗肿瘤免疫的新靶点。特异性激活外周5-HT_2AR，能够激活肠道神经与免疫细胞之间的对话，促进抗肿瘤免疫；与免疫检查点抑制剂联用后，可进一步提升结直肠癌的治疗效果，该发现为结直肠癌的临床治疗提供了新策略。
       LSD通过5-HT2AR介导抗肿瘤免疫
       麦角酸二乙酰胺（Lysergic Acid Diethylamide, LSD）是经典的血清素2A受体（5-HT_2AR）激动剂。研究团队首先在小鼠原位结直肠癌模型中发现，致幻剂LSD通过激活5-HT_2AR显著抑制肿瘤生长，进一步研究发现其机制为招募并激活肿瘤浸润杀伤性CD8⁺ T细胞发挥抗肿瘤功能。此外，5-HT_2AR特异性拮抗剂MDL100907可逆转LSD的抗肿瘤作用及CD8⁺ T细胞浸润和活化，提示LSD可通过5-HT_2AR激活CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。
       然而，LSD容易穿透血脑屏障并激活中枢5-HT_2AR，产生致幻等副作用，限制了其进一步的临床应用。因此，如何保留其外周药理作用的同时降低中枢效应，成为后续研究的重要问题。

       开发外周选择性5-HT2AR激动剂IHCH-8110
       为了规避激活中枢5-HT_2AR引起致幻的副作用，研究团队基于结构指导的设计策略，开发了低血脑屏障渗透性的5-HT_2AR激动剂IHCH-8110。药理学和药代动力学研究显示，IHCH-8110可激活5-HT_2AR，同时对5-HT_2BR具有拮抗作用，主要作用于外周组织，并未表现出典型的中枢致幻效应。进一步的安全性评价显示，IHCH-8110具有较好的耐受性和代谢稳定性，为外周5-HT_2AR靶向治疗提供了候选分子。
       IHCH-8110通过肠神经胶质细胞激活抗肿瘤免疫
       为明确IHCH-8110发挥抗肿瘤作用的关键靶细胞，研究团队进一步分析了结直肠组织中5-HT_2AR的表达。结果发现，5-HT_2AR在EGCs中具有较高表达。遗传学研究显示，特异性删除EGCs中的5-HT_2AR后，IHCH-8110的抗肿瘤作用明显消失，提示EGCs是连接5-HT_2AR信号与抗肿瘤免疫的重要细胞枢纽。
       CXCL10和IL-18协同调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫应答
       进一步研究发现，IHCH-8110激活EGCs后，可促进趋化因子CXCL10和细胞因子IL-18的产生。其中，CXCL10参与招募CD8⁺ T细胞进入肿瘤组织，IL-18则进一步增强CD8⁺ T细胞的杀伤功能。由此，研究团队揭示了“5-HT_2AR—EGC—CXCL10/IL-18—CD8⁺ T细胞”的调控通路。
       值得注意的是，这一机制在人和小鼠之间具有较好的保守性。研究人员从结直肠癌患者组织中分离人源EGCs，发现其同样表达5-HT_2AR；IHCH-8110处理增强人源EGCs分泌CXCL10和IL-18的能力，并促进CD8⁺ T细胞迁移和肿瘤杀伤功能，为该研究后续临床转化提供了理论依据。
       联合PD-1治疗为MSS型结直肠癌提供新思路
       为探究新型5-HT_2AR激动剂IHCH-8110是否能够解决MSS型CRC对免疫检查点抑制剂无响应的困境，研究团队进一步评估了IHCH-8110与PD-1抗体联合治疗在MSS型肿瘤中的效果。研究显示，在多种结直肠癌动物模型中，IHCH-8110能够抑制肿瘤生长，而与PD-1抗体联合后可进一步增强抗肿瘤效果，并在一定程度上抑制肝转移。研究结果提示，IHCH-8110通过调节肿瘤免疫微环境、增加CD8⁺ T细胞浸润发挥抗肿瘤功能，该分子有望为PD-1免疫治疗发挥作用创造条件，为MSS型结直肠癌的联合免疫治疗提供新的思路。
       综上，该研究发现了EGC-CD8⁺ T细胞神经-免疫调控轴在结直肠癌中的作用，提出了通过靶向EGCs上的5-HT_2AR增强抗肿瘤免疫的新策略，并开发了具有外周选择性的5-HT_2AR激动剂IHCH-8110，为结直肠癌，尤其是MSS型结直肠癌的免疫治疗提供了新的治疗思路。
       复旦大学基础医学院陈剑峰教授、分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员和曾艺研究员、上海科技大学iHuman研究所程建军研究员、上海交通大学肿瘤研究所王诗慧副研究员、长海医院张卫主任为该论文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院博士后温娅婷为第一作者（共同通讯作者），分子细胞科学卓越创新中心唐凌杰博士、任清菲博士，上海科技大学iHuman研究所助理研究员段文文，上海市肺科医院博士后倪杨玥，上海市浦东医院副研究员陈世阳，长海医院博士生陈俊为本文的共同第一作者。该研究得到科技部重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金等项目资助，同时得到相关科研平台的支持。